安永2年(1773年)10月5日、一橋治済の長男として生まれる。母は旗本･岩本正利の娘･富子。安永8年(1779年)に第10代将軍･徳川家治の世嗣･徳川家基の急死後、父と田沼意次の後継工作、ならびに家治に他に男子がおらず、また家治の弟である清水重好も病弱で子供がいなかったことから、天明元年(1781年)閏5月に家治の養子になり、江戸城西の丸に入って家斉と称した。天明6年(1786年)家治が50歳で病死したため、天明7年(1787年)に15歳で第11代将軍に就任した。
　将軍に就任すると、家治時代に権勢を振るった田沼意次を罷免し、代わって徳川御三家から推挙された陸奥白河藩主で名君の誉れ高かった松平定信を老中首座に任命した。これは家斉が若年のため、家斉と共に第11代将軍に目されていた定信を御三家が立てて、家斉が成長するまでの代繋ぎにしようとしたのである。定信が主導した政策を寛政の改革と呼ぶ。
　寛政の改革では積極的に幕府財政の建て直しが図られたが、厳格過ぎたため次第に家斉や他の幕府上層部から批判が起こり、さらに尊号一件なども重なって、次第に家斉と定信は対立するようになった。寛政5年(1793年)7月、家斉は父･治済と協力して定信を罷免し、寛政の改革は終わった。ただし、松平定信の失脚はただちに幕政が根本から転換したことを示すわけではない。家斉は定信の下で幕政に携わってきた松平信明を老中首座に任命した。これを戸田氏教,本多忠籌ら定信が登用した老中たちが支える形で定信の政策を継続していくことになる。このため彼らは寛政の遺老と呼ばれた。
　文化14年(1817年)に松平信明は病死した。他の寛政の遺老たちからも、老齢などの理由で辞職を申し出る者が出てきた。このため文政元年(1818年)から、家斉は側用人の水野忠成を勝手掛･老中首座に任命し、牧野忠精ら残る寛政の遺老たちを幕政の中枢部から遠ざけた。忠成は定信や信明が禁止した贈賄を自ら公認して収賄を奨励した。さらに家斉自身も、宿老たちがいなくなったのをいいことに奢侈な生活を送るようになり、さらに異国船打払令を発するなどたび重なる外国船対策として海防費支出が増大したため、幕府財政の破綻,幕政の腐敗,綱紀の乱れなどが横行した。忠成は財政再建のために文政期から天保期にかけて8回に及ぶ貨幣改鋳,大量発行を行なっているが、これがかえって物価の騰貴などを招くことになった。
　天保5年(1834年)に忠成が死去すると、寺社奉行･京都所司代から西丸老中となった水野忠邦がその後任となる。しかし実際の幕政は家斉の側近である林忠英らが主導し、家斉による側近政治はなおも続いた。この腐敗政治のため、地方では次第に幕府に対する不満が上がるようになり、天保8年(1837年)2月には大坂で大塩平八郎の乱が起こり、さらにそれに呼応するように生田万の乱をはじめとする反乱が相次いで、次第に幕藩体制に崩壊の兆しが見え始める。また同時期にモリソン号事件が起こるなど、海防への不安も一気に高まった。
　天保8年(1837年)4月、次男･家慶に将軍職を譲っても幕政の実権は握り続けた。最晩年は老中の間部詮勝や堀田正睦,田沼意正を重用している。天保12年(1841年)閏1月7日に死去した。享年69。栄華を極めた家斉であったが、最期は放置されたままに息を引き取ったと伝えられ、侍医長･吉田成方院は責任を問われ処罰された。
　なお、家斉は特定されるだけで16人の妻妾を持ち、53人の子女(男子26人･女子27人)を儲けたが、成年まで存命したのは約半分の28人だったと言われる。また、12代将軍･家慶を除く長命の男子は他家の養子となった。