尾張国愛知郡山崎に生まれ、若い頃から織田信秀に仕えた。後に幼少の織田信長に重臣としてつけられ、信秀死後の家督相続問題でも一貫して信長に与し、信長の弟･信時を守山城に置く際に城主だった信長の叔父･織田信次の家臣･角田新五らを寝返らせ、信長の弟･信行の謀反の際も稲生の戦いで信長方の武将として戦った。その功により以後、家臣団の筆頭格として扱われ、｢退き佐久間｣(殿軍の指揮を得意としたことに由来)といわれた。
　信長に従って各地を転戦し、織田家の主だった合戦には全て参戦した。永禄3年(1560年)の桶狭間の戦いでは善照寺砦を守備し、戦後に鳴海城を与えられた。永禄11年(1568年)の近江国の六角義賢･義治父子との観音寺城の戦いでは箕作城を落とすなどの戦功をあげ、長島一向一揆や越前一向一揆戦でも活躍した。
　吏僚としての活動も見られ、永禄10年(1567年)に徳川家康の長男･松平信康に信長の娘･徳姫が嫁ぐ際に岡崎城まで供奉、家康の領地と接する西三河を任され、永禄11年の上洛後に畿内の行政担当者の1人に選ばれ、大和国の松永久秀を交渉で味方に付けている。浅井長政が信長に敵対した直後の元亀元年(1570年)5月、近江永原城に配置され、柴田勝家と共に南近江を平定(野洲河原の戦い)、姉川の戦い、志賀の陣にも出陣している。比叡山焼き討ちで武功を上げ元亀2年(1571年)11月には知行地として近江国栗太郡を与えられている。同年に松永久秀と争っていた筒井順慶の帰順交渉も担当、久秀と順慶を和睦させている。
　元亀3年（1572年）の三方ヶ原の戦いでは、平手汎秀,水野信元と共に3,000の兵を率い、徳川家康軍8,000の援軍に赴くも、信盛は27,000の武田信玄軍を目の当たりにして、ほとんど戦わずして、三河と尾張の境目にある境川付近の今切まで退却した。
　天正元年(1573年)11月には足利義昭を匿った河内若江城主･三好義継を信長の命令で討伐した(若江城の戦い)。天正3年(1575年)の高屋城の戦い,長篠の戦いにも出陣している。
　天正4年(1576年)には石山合戦の一環であった天王寺の戦いで石山本願寺攻略戦の指揮官である塙直政の戦死を受け、後任として対本願寺戦の指揮官に就任。三河･尾張･近江･大和･河内･和泉･紀伊といった7ヶ国の与力をつけられた信盛配下の軍団は当時の織田家中で最大規模であったが、信盛は積極的な攻勢に出ず、戦線は膠着した。この間にも天正5年(1577年)の紀州征伐と松永久秀討伐(信貴山城の戦い)にも織田軍の部将として出陣している。天正8年(1580年)、信長自らが朝廷を動かし本願寺と和睦して、10年続いた戦に終止符を打った。同年8月、信長から19ヶ条にわたる折檻状を突きつけられた信盛は、嫡男の信栄と共に高野山へと上った。その後、高野山にすら在住を許されずにさらに南に移動、佐久間家の郎党も次々に信盛父子を見捨てて去っていった。高野山に落ちる時はつき従う者は2,3名、熊野に落ちる時は1名のみだったという。なお、この最後まで付き従った者は、後に信栄が赦されて帰参が叶った時、その忠誠心を賞されて小者の身分から士分に抜擢されたという。『信長公記』はこの間の佐久間父子の凋落をあわれみをもって記している。信盛失脚後に信長の実質的な本拠地である近畿地区で大軍団を統率することになったのは明智光秀であり、この事件は本能寺の変に心理面,軍事面、さまざまな影響を与えている。
　なお、佐久間家は信長に身ひとつで仕え始めた羽柴秀吉,明智光秀,滝川一益らとは違って、元から尾張に勢力を持つ土豪であり、独自の判断で守護代の分家にすぎなかった織田信秀につき従ってきた、いわば盟主と傘下協力者に近い(徳川家と酒井家のような)関係にあった。それがこの時期には、一言で全領地を召し上げられても文句がいえないような絶対君主と臣下の関係になってしまっており、武家社会が決定的に変質したことが窺える。また、羽柴,明智のように本拠地としての城や領国を与えられず、近衛軍団長のような立場であったため、佐久間には反乱する足場もなかった。
　天正10年(1582年)1月16日、紀伊熊野にて死去した。享年55。直後に信栄は織田信忠付の家臣として帰参を許された。　

　若くして父･信盛と共に各地を転戦、伊勢国大河内城攻略戦、対六角氏戦や野田城,福島城の戦いなどで父と共に戦功をあげ、天正4年(1576年)には石山本願寺との戦争(石山合戦)で天王寺城の守備を任されている。
　塙直政の戦死によって父が石山本願寺攻めの指揮官になるとこれを補佐し、平行して畿内各地に援軍として出兵するが、石山合戦では一向に結果が出せなかった。業を煮やした主君･織田信長が天正8年(1580年)に朝廷を動かして本願寺と和睦すると、19ヶ条に渉る譴責状を突きつけられ、父共々高野山へと上った。譴責状では｢甚九郎覚悟の条々　書き並べ候えば　筆にも墨にも述べがたき事(信栄の罪状を書き並べればきりがない)｣と酷評されているが、茶器の収集や茶会の出席などに精を出し、茶の湯三昧の日々を送っていたことは事実らしい。のち、信長によって高野山からも追い出されている。
　父の死後、天正10年(1582年)1月には赦免されて信長の嫡男･信忠に仕え、本能寺の変後は信忠の弟･信雄に仕えた。小牧･長久手の戦いでは大野城を築いて滝川一益と戦ったが、守備していた蟹江城を留守中に一益に落とされるという失態を演じたのが事実上最後の従軍で(蟹江城合戦)、これ以降は76歳で死去するまで合戦に従軍したという記録は無い。信雄が改易されると茶人として豊臣秀吉に召抱えられ、大坂の陣後は徳川秀忠に御咄衆として武蔵国児玉郡、横見郡に3,000石を与えられた。
　寛永8年(1632年)、江戸で死去。
　2男7女のうち息子2人に先立たれていたため、弟･信実と同族の佐久間安政(柴田勝重とも)の次男･信勝と従弟･信重を養子に迎えた。信実は信栄に先立って亡くなり、信勝も子供の無いまま亡くなり1代で断絶したが、信重の子孫と信実の遺児･盛郎の子孫は旗本として存続した。
　細川家に再仕官した旧臣の久野次郎左衛門あての不干斎書状2通が現存している。　

　元和6年(1620年)、家督(上総国茨葉村の内1000石)を相続。翌7年(1621年)、御書院番に列せられた。同9年(1623年)、徳川家光の上洛に供奉した。寛永10年(1633年)2月7日、武蔵国忍の内に200石を加増されたが、後に自ら願い出て蔵米に改められた。寛永16年(1639年)2月15日、市谷門普請の奉行を務めた。
　寛永20年(1643年)10月10日、医師･慶悦と共に土井甚十郎宅を訪問した帰途において、不意に慶悦に斬りつけられた。理由を糺すため捕縛しようとするも従者らが慶悦を殺害。盛郎も｢殺すな｣とは言わなかったが、そのことも含めて幕府にはそのまま正直に届け出た。盛郎は取調べを受けたが、従者らの証言とも食い違いはなく、特に問題はなかったということで、慶悦が突然の狂気によって凶行に及んだものとして、盛郎にはお咎めはなかった。
　慶安2年(1649年)4月、徳川家綱の日光参拝に供奉した。同年10月18日、幕府の命により林勝正と共に越前国福井に赴き、松平光通の後見役を務めた。翌3年(1650年)9月3日、西城御小姓組に異動。慶安4年(1651年)6月28日、酒井忠当に預けられていた加藤忠広の母が没した際、検使として出羽国庄内に派遣された。寛文3年(1663年)4月、日光参拝において諸道具奉行を務めた。　

　寛文6年(1666年)3月9日、家督(1200石)を相続。同年12月3日、御書院番に列せられた。延宝7年(1679年)2月5日から天和元年(1681年)2月6日まで屋敷改を勤めた後、2月19日に御使番に転じた。同年3月27日、上野国安中が板倉伊予守重形に与えられた際に現地にて引渡し役を務めた。以後、下野国宇都宮,信濃国小諸,出羽国山形の各城の引渡し役を歴任した。また、日光や越後国高田に目付代として赴いた。
　天和2年(1682年)5月21日、上野邑楽,山田二郡のうちに500石を加増され、また12月27日に布衣の着用を許された。貞享4年(1687年)3月25日に目付、元禄元年(1688年)8月23日には堺奉行に転じた。翌元禄2年(1689年)12月27日、従五位下丹後守に叙任。同9年(1696年)2月2日、堺奉行の廃止に伴い、寄合に列する。同10年(1697年)7月26日、蔵米取りを改め、武蔵国榛沢,児玉,比企,賀美の四郡、伊豆国田方郡のうちに計1700石の知行地を与えられた。
　元禄12年(1699年)3月28日に御先鉄砲頭、同14年(1701年)12月15日に西の丸留守居役、同16年(1703年)11月15日に長崎奉行に転じた。正徳3年(1713年)3月12日に職を辞し、享保5年(1720年)に家督を長男･信詮に譲り、隠居料として蔵米300俵を賜った。
　享保10年(1725年)5月12日死去。享年80。　

　父･佐久間信辰に従って上野国館林城に赴く。慶長5年(1600年)の関ヶ原の戦いの際、徳川秀忠の上田城攻略に榊原康政の配下として参加。元和元年(1615年)の大坂の陣では康政の子･康勝に属して先鋒を務め、5月6日の八尾･若江の戦いでは飯森口で木村宗明の陣を攻め落として首級を挙げた。翌7日には天王寺表で毛利勝永の部隊と交戦し、また首級を挙げた。
　養父･佐久間信栄の所領武蔵国児玉郡,横見郡の内から1000石を分与された。後に御書院番に列せられた。
　寛永15年(1638年)8月21日、江戸幕府の命により石川貴成(弥左衛門)と共に鳥取藩に向かい、まだ幼かった藩主･松平勝五郎(池田光仲)の後見役として赴任。後に大久保正信(権右衛門)と共に越後国村上に目付代として赴任。正保2年(1645年)8月5日、幕府が江戸城外曲輪と近郊に番屋を設置するにあたり監督官を務める。