治承･寿永の乱において、父･高梨忠直は木曾義仲に従って討ち死にしたが、朝定自身は生き残った。建久年間(1190年頃)、源頼朝に参じて所領を安堵された。この頃は東条荘山田郷･北高梨周辺を支配していた。このとき、ほかの井上一族も共に鎌倉幕府へ参じている。
　高梨氏は時代が降るにつれて領土を北方へと拡大していくが、その基礎は祖父である高梨判官忠光から朝定に至る過程で築かれたといえる。

　室町幕府8代将軍･足利義政より偏諱を受けて政高と名乗る。長禄3年(1460年)7月、父･教秀が没したため当主となった。この頃の室町幕府は、信濃北半を越後守護･上杉房定に兼任させ、信濃南半守護としては小笠原光康を任じた。当時の幕府は享徳の乱を起こした古河公方･足利成氏と対立関係にあり、成氏と結んでいた高梨政高も討伐目標の一人であった。
　寛正4年(1463年)、幕府方は政高を討つため、上杉右馬頭を大将として高梨領に攻め込ませた。政高率いる高梨軍はこれを高井郡高橋で迎え撃った。高梨軍は寡兵にも拘らず勝利し、この際に右馬頭を討ちとったとも云われている。政高はこの戦で、上杉氏に味方した新野朝安や大熊高家らの土豪の領地を手中にし、高梨氏の領土は広大になっていった。     
　応仁2年(1468年)死去。

　父と同じく8代将軍･足利義政より偏諱を受け、政盛と名乗る。明応4年(1495年)に善光寺を巡って村上政清との間で争いとなって同寺を焼失させた。この際に政盛は子･澄頼と共に善光寺の本尊を本拠地に持ち帰ったとされている。永正4年(1507年)、外戚である長尾為景が上条定実を擁して上杉房能に謀反を起こした際(永正の乱)もこれに加担、共に房能を自刃に追い込み(天水越の戦い)、房能の実兄の関東管領･上杉顕定が為景征伐の軍を率いて越後国に侵攻した際も為景に同心し、永正7年(1510年)の長森原の戦いで顕定を自刃に追い込むなど、勝利に貢献した。
　その後も中野の旧領主である中野氏を滅ぼすなど勢力を拡大したが、永正10年(1513年)に死去。後を子･澄頼が継いだ。
　なお、長尾為景と政盛は34歳違いあり、外孫という説もあるが、むしろ甥である可能性が高い。

　全盛期を築いた祖父高梨政盛の死後、高梨氏は村上氏の攻勢や近隣の長沼島津氏や井上一族･須田氏ら上杉定実派との対立により一時逼塞状態に陥っていたが、高梨政頼の代には長尾為景の援助を受けたこともあり、上杉派の豪族と和解あるいは滅ぼすことに成功した。そして、武田氏の信濃侵攻に対して村上氏と和睦する。
　村上氏が敗れた後も他の北信濃国人衆と共に武田氏に抵抗を続けるが、弘治2年(1556年)に葛山城を落とした武田軍は、ついに高梨氏の本拠地中野に迫る状況となる。この時は更に北に位置する志久見郷の市川氏も武田に応じる事態となり、高梨氏は挟撃の危機を迎える。弘治3年(1557年)に救援のため長尾景虎(のち上杉政虎)が信濃に入り(第三次川中島の戦い)辛うじて窮地を脱する。
　しかし、第四次川中島の戦いに先立つ永禄2年(1559年)3月、武田方の高坂昌信の攻撃により中野城は陥落。根拠地を追われた政頼は飯山城に後退し、長尾家(翌年には上杉に改姓)への依存を強めることになる。
　永禄4年(1561年)に政虎(謙信)が関東に侵攻して小田原の北条氏を攻めた時には飯山城に残っていたと思われ、同年9月の第四次川中島の戦いに参陣して子の秀政･頼親らと共に活躍するが、旧領復活は成らなかった。
　晩年については良くわかっておらず、第四次川中島の戦い以前に没していたとする説もある。

　父の政頼の晩年が不明なため、頼親が家督を継いだ時期も不明であるが、少なくとも高梨家が飯山城に移った後だと思われる。また、第四次川中島の戦いに参加したことは記録に残されている。
　謙信死後に勃発した二人の養子上杉景虎と上杉景勝の跡目争い(御館の乱)では、頼親は景勝方に属し事無きを得た。そして、武田氏を滅ぼした織田信長が本能寺の変で横死を遂げ、信濃全土を含む武田旧領が上杉･徳川･北条の草刈場と化した天正壬午の乱により、北信濃は上杉氏の支配下となり、頼親は旧領中野郷を回復することとなる。
　しかし、父の政頼が家督を継いだ当時は独立した国人領主であった高梨氏も頼親の代には上杉家の家臣となっており、慶長2年、斉藤景信や柿崎憲家らとともに、突然に改易処分となった。その後の頼親の動静ははっきりせず、会津移封に従ったのかどうかは実際不明である。
　その後、関ヶ原の戦いにより上杉家は米沢藩30万石に減封され、景勝の後を継いだ定勝の代に、逼塞中であった頼親は再び召抱えられ、高梨家は再興された。以後、頼親流高梨氏は米沢藩士として江戸時代を生き抜き、明治維新まで藩士として続いた。

　幕末の松代藩家臣･河原綱徳は、その著書のなかで、内記を高梨政頼の子供か子孫とし、高梨政頼の娘(もしくは妹)が真田信綱に嫁いだことを縁に真田家へ仕えたとしているが、信憑性は薄い。
　内記は傅役、息子の采女は乳兄弟、娘は側室ということもあり、真田信繁との関係は深かった。
　天正13年(1585年)の第一次上田合戦で戦功を立て、慶長5年(1600年)の関ヶ原の戦い以降は真田昌幸･信繁につき従い、九度山へ移った。慶長16年(1611年)に昌幸が死去した後ほとんどの家臣は九度山を去り旧領の上田に戻ったが、内記は息子とともに九度山に残り、信繁の大坂入城にも付き従った。最期は慶長20年(1615年)の大坂夏の陣にて信繁と共に戦死したとみられている。
　孫で信繁三女の阿梅は大坂城落城に際して乱妨取りによって片倉重長に保護され、継室となっている。但し、阿梅の母は大谷吉継の娘で信繁正室の竹林院という説もあり、この場合は内記と阿梅との間に血縁関係は無いことになる。